细胞和基因疗法, 即 CGT, 属于生物医药领域范围内, 那可是从“疾病控制”迈向“潜在治愈”的关键前沿技术, 同时还意味着生物医药创新从分子药物创新已然升级到生命工程平台创新。近些年来, 中国的 CGT 早期研发能力提升速度特别快然而一旦产品上市, 普遍就会面临系列约束, 像是固定投入特别高, 早期应用规模特别小, 患者支付能力达不到要求, 医保和商保承接能力也很有限, 如此一来就容易陷入这样的循环, 即“成本高—价格高—应用少—成本难降”。
于此期间, 最早时候的对外授权, 作为一部分由中国创建的创新药物以及CGT企业达成技术转化为实际收益的紧要途径, 在较为短暂的时期之内, 对收回投入的研发资金、减轻后续进行开发所存在的风险有所助益, 如果长时间像这样固定下来, 同样有可能致使国内创新环节不够完整、产业链的价值流到外面去以及高端平台的能力得不到充分累积。
在本文的观点中, 中国发展CGT这件事, 不能以简单复制欧美那种高价创新药的模式来进行, 而是应当充分去利用, 利用制造体系完整这一优势, 利用临床资源丰富这一己之长处, 利用潜在市场规模较大这项比较优势, 进而构建起“研发—制造—医院—支付”全链条一体化的治疗体系。
国内CGT企业的发展困境
我国现阶段在单抗、双抗、三抗以及多肽等新分子药物领域, 已然形成了较为强劲的研发活力, 然而这些创新基本上依旧是属于靶点调控以及分子结构优化的范畴。与之相较, CGT涉及到基因递送、细胞工程、个体化制造、复杂质量控制、长期疗效评价以及医院端流程管理, 这是对一个国家生物制造能力、临床转化能力以及监管支付体系的综合考验。我国能不能形成完整的CGT产业链, 在长久期间将关联到能不能掌握下一代生物药创新的底层平台技术以及产业标准。
站国内实践这个角度瞧上那么一瞧, CGT企业对着的显眼困难，并非仅仅是单个产品价格处于较高状态这么简单了, 而是高固定投入、小规模应用与支付能力不够这三者相互加强造就到一种局面最后形成的发展处境困难。CGT产品大抵是需要长时间进行研发投入的, 要有专用的GMP生产设施, 得具备复杂一点的质控体系, 还有着冷链追踪以及高度专业化的医院端治疗流程这一系列流程。产品被批准得以上市之后, 早期阶段, 患者人数数量是有限的不够多, 所以研发费用和生产设备等固定成本, 很难借着规模化销售以此来进行摊薄, 如此一来企业就容易陷入到这么一种循环里, 也就是“成本高—价格高—患者支付能力不足—销量低—成本继续偏高”这样的一个循环。
这一困境因支付端约束而被进一步放大, CGT疗法许多是一次性治疗且前期费用高昂, 普通家庭根本无力承受, 商业健康保险所覆盖的人群以及保障水平存在局限, 难以构建起稳定的支付来源, 基本医保又受到筹资水平、基金承受能力以及预算冲击的约束, 在短时间内很难把高值CGT疗法广泛纳入常规报销范畴, 在有效需求不足的情形下, 即便产品具有明确的临床价值, 也难以快速形成充足的治疗规模, 企业的现金流以及持续研发能力都会受到影响。
进一步深入去看, 需求不足的情况之下, 还会对产业链降本创新起到抑制的作用。CGT真正实现降本, 是依靠病毒载体、细胞处理、自动化制备、质控检测、冷链追溯等环节的国产化以及其平台化才行的, 然而这些具有共性的平台, 得以分摊投入、迭代工艺并形成标准, 是需要有足够的订单规模的。要是国内市场长时间一直无法使真实需求得到释放这种假设成立, 企业就极有可能会被迫更多地去依赖早期对外授权或者海外商业化这种方式, 以此达成技术变现的目的, 在国内, 就很难形成从研发、制造、临床应用再到支付反馈的完整创新闭环。于是，国内CGT企业所面临的发展困境, 其本质乃是成本结构、支付制度、制造平台以及临床应用规模相互之间的系统性矛盾, 需借助体系建设予以解决, 而非通过单点补贴来达成。
对外授权的短期选择与长期风险
关乎CGT创新药, 其因价格高昂, 还涉及基因数据方面、患者细胞方面、生物安全等敏感问题。于当下中国创新药范围内, 早期之际对外授权予欧美企业, 已然成为重要的发展模式, 特别是在临临床前时期以及Ⅰ期阶段, 占比颇为高。依据Life Science History统计情况, 到2025年时, 中国创新药对外授权交易有157笔, 总金额超出1350亿美元。
在细胞以及基因疗法这个领域当中, 中国企业对外进行授权已然形成了相对较为成熟的一种路径。有典型的案例, 其中包括Legend Biotech把BCMA CAR-T产品授权给Johnson & Johnson, 进而实现了全球范围的商业化, 还有就是其后续的多个CAR-T项目授权给了Novartis等跨国药企。从总体方面来看, 中国企业主要是在研发的早期阶段完成创新, 并且通过对外授权的这种方式, 将后期的开发以及商业化交付给欧美企业去达成, 从而形成了“创新在中国、价值在全球兑现”这样一种产业分工格局。
创新药对外授权模式, 处于较快发展的背景下；近年来, 中国药企创新药研发能力得以提升, 且具有成本方面的优势；与此同时, 欧美原研药企收购中国药企创新成果的需求有所增加, 从而形成创新药对外授权的“拉力”；然而国内市场当中, 对于价格昂贵的创新药的有效需求并不充足, 原因在于难以被纳入基本医保, 而且个人购买力存在限制；另外, 中国创新药的国内融资渠道也比较有限, 这迫使药企借助出海的方式来寻求创新成果的变现, 进而形成创新药对外授权的“推力”。
我国生物医药创新体系升级
中国发展CGT的重点, 并非单纯去照搬欧美那种“高价创新药”的模式, 而是要打造出具备中国特点的“研发—制造—医院—支付”全链条一体化的治疗体系。所谓一体化, 并非是规定研发企业、生产企业以及医院合并成为同一个主体, 而是借助制度设计以及产业组织创新, 把研发创新、平台制造、临床应用、支付支持还有真实世界数据反馈连接成一个闭合的环。
首先提到, 平台化制造乃是CGT降本的关键核心一环, 此刻国内部分的企业以及地方, 已在诸如病毒载体、细胞处理、自动化制备、质控检测等环节展开探索之举, 然而总体而言仍处于那种“点状突破状况, 体系存在欠缺”的时期阶段。接下来, 在将来的时候应当促使CGT从“单个企业围绕着单单一个产品自行构建全流程产能”, 转变成为“多个产品共同分享共性制造职能与力量”这样一种平台化模式, 借由提升设备利用比率、统一工艺标准规范、强化质量体系及扩充生产规模, 以此降低固定成本的分摊以及单位制造成本。
一是对共性制造平台建设予以支持, 将.platform化发展里的政策堵点给突破掉。当下CGT平台化存在着两个较为显著的阻碍: 其一, 从事研发的企业一般都不太能够单单独自去承担那种高成本的GMP产能、病毒载体平台、自动化细胞处理以及复杂的质控体系投入, 要是重复进行建设的话, 就会使得单位成本被抬高；其二, 目前所施行的监管以及责任体系依旧主要是依照单一持有人、单一生产链条来设计的, 可是对于分段生产、跨主体协同制造、医院端细胞处理以及真实世界数据反馈等新型组织模式而言, 其制度接口依旧不是特别清晰。要支持病毒载体, 并且支持封闭式自动化细胞制备, 还要支持质量检测与放行, 以及支持冷链追溯, 另外支持数据追溯等这些具有共同特点的平台建设, 从而以此种形式为企业具备彼此相互分享专业化能力去创造出相应条件。
二是把 MAH 制度以及生物制品分段生产政策予以完善, 从而形成责任清晰的专业化分工。MAH 制度要准许上市许可持有人专心致力于研发、注册以及全生命周期质量管理, 与此同时把部分生产环节托付给具备专业能力的平台企业去完成。在政策方面应当清晰明确研发企业、制造平台与医院之间的责任边界, 构建起跨主体质量追溯、变更管理、偏差处理以及不良事件报告机制。
其次, 支付机制属于连接临床价值以及有效需求的关键部分, 在一体化体系里, 支付机制的功能并非单纯这般“为高价疗法去买单”, 而是借助合理地分担风险以及释放早期需求, 进而为规模扩充以及后续降本营造条件, 能够从政策层面鼓励发达地区领先开展分层分类的创新支付改革。推荐挑选那些医保基金基础良好、医疗资源汇聚、产业创新力量比较强大的长三角地区、粤港澳大湾区以及京津冀等区域, 针对疗效明晰、需求急切的适应证, 首先探寻专项基金、分期付款、按疗效支付费用、量价挂钩、限定中心准入以及多方共付等组合支付形式。借助发达地区率先释放早期需求进而拓展应用规模, 接着依据真实世界疗效以及成本降低情形逐渐拓宽覆盖范畴。
其三, CGT尤其是自体CAR-T并非普通药品那种销售模式, 而是对医院端流程有着高度依赖的治疗服务。患者筛选是在医院进行的, 细胞采集也是在医院进行的, 桥接治疗同样发生在医院, 回输还是在医院, 不良反应处理以及长期随访都在医院发生, 所以医院并非单纯的终端使用者, 而应当成为CGT治疗体系的核心节点。未来要以具备条件的三甲医院作为核心, 去建设区域细胞治疗网络, 统一临床路径, 统一质量控制, 统一随访标准, 推动病例规模从“单院分散”转变为“区域协同”。建议开展区域细胞治疗中心的建设工作, 以此来推动医院网络以及支付试点之间进行联动。该区域细胞治疗中心应当把具备着经验以及能力的三甲医院当作核心, 对患者筛选、细胞采集操作、桥接治疗环节、回输管理工作、不良反应处理步骤以及长期随访流程进行统一规范, 进而形成跨越不同医院、跨越不同企业、跨越不同平台的治疗协同机制。在发达地区能够率先把限定治疗中心、标准化临床路径、医保与商保支付试点、真实世界随访相互绑定起来, 这样做既能对医疗质量以及基金风险加以控制, 又能够为平台化制造提供稳定的需求基础。
第四, CGT一体化体系, 还需要真实世界数据, 作为连接研发、制造、临床和支付的反馈机制。为了强化关键底层技术, 和真实世界数据体系, 支撑持续降本和动态评价, 建议将全自动细胞制备系统、智能化细胞存储管理平台、非病毒递送技术、一次性封闭耗材等, 纳入重点支持方向, 鼓励国产装备和关键材料, 在区域细胞治疗中心开展验证应用。与此同时, 构建全国统一或者区域互联的CGT真实世界数据平台, 系统地记录疗效情况, 记录安全性状况, 记录成本数据, 记录复发率数值, 还有长期随访结果, 以此为再评估提供依据, 为再定价提供依据, 为支付调整提供依据, 为适应证扩展提供依据。
任职于上海财经大学卫生政策与管理研究中心的俞卫, 任职于上海社会科学院的左学金。
